THE POWER OF PURPOSE^®

Zwei Patient:innen, dieselbe Erkrankung, dieselbe Therapie – bei einer/einem schlägt sie an, bei der/bei dem anderen nicht. Die Präzisionsmedizin oder personalisierte Medizin will herausfinden, warum das so ist und wie man den Therapieerfolg mit individuell auf Betroffene zugeschnittenen Behandlungen unterstützen kann. Neben dem jeweiligen Krankheitsbild werden die individuelle physiologische Konstitution und das Lebensumfeld der jeweiligen Person, aber auch geschlechtsspezifische Wirkeigenschaften von Medikamenten analysiert. In der Präzisionsonkologie werden außerdem individuelle molekularbiologische Konstellationen und genetische Informationen miteinbezogen. Präzisionsmedizinische Ansätze können für die Behandlung von Tumoren vielversprechende neue Wege eröffnen – hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit.^7-11

Die Basis von Präzisionsonkologie ist das immer besser werdende Verständnis der Tumorbiologie und der wachsenden Identifikation individueller, onkogener Zielstrukturen.^7,9 Nicht nur bei malignen Erkrankungen im Bereich der Hämatologie, sondern auch bei soliden Tumoren, beispielsweise in Lunge oder Brust, konnten dadurch neue Blickwinkel und Wege in der Therapie ermöglicht werden.^8,12 Zusätzlich scheint die Präzisionsmedizin auch das Potenzial zu haben, Herausforderungen wie Resistenzentwicklungen, die mit der peritherapeutischen, klonalen Evolution des Tumors oder der hohen Tumorlast verbunden sind, mit vielversprechenden Lösungsansätzen zu begegnen.⁹

Damit Krebspatient:innen die für ihre Erkrankung richtige und individuelle Therapie zum richtigen Zeitpunkt bekommen, setzen wir in unserer Forschung auf Präzisionsonkologie. Derzeit forschen und entwickeln wir Arzneimittel gegen Prostata-, Blasen-, Blut- und Lungenkrebs sowie auf Basis bestimmter Genveränderungen auch tumoragnostische Therapieansätze.

Biomarker-gestützte Therapien sind ein wesentlicher Teil der Präzisionsmedizin und stellen eine wichtige Säule in der Janssen-Forschung dar. Denn dank Therapien, die sich auf Biomarker stützen, konnte bei verschiedenen hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren ein Paradigmenwechsel geschaffen werden, so zum Beispiel beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom.

Bei diesen Therapieansätzen handelt es sich in der Regel um Antikörper oder „small molecules“, die mit hoher Spezifität an die jeweiligen Zielstrukturen binden und so bestimmte Prozesse inhibieren.¹³ Auch radioaktiv markierte Peptide oder CAR-T-Zellen zählen dazu. Diese nützen das Vorhandensein gewisser molekularer Faktoren. Dabei geht der Einsatz von Biomarker-gestützten-Ansätzen oft Hand in Hand mit molekularer Diagnostik – diese beiden Bereiche sind eng miteinander verwoben.

Die tumorgenetische und immunhistochemische Diagnostik ist eine wichtige Voraussetzung vor Therapiebeginn, um das Vorliegen therapeutisch relevanter Zielstrukturen zu verifizieren. Die molekulare Diagnostik kommt jedoch nicht nur zu Behandlungsbeginn, sondern auch im weiteren Verlauf während der zielgerichteten Behandlung und bei Krankheitsprogression zum Einsatz.¹⁴ In der onkologischen Praxis in Österreich werden präzisionsmedizinische Möglichkeiten und Ansätze noch nicht immer zielführend und flächendeckend eingesetzt.

Der Begriff der immunonkologischen Therapien beschreibt präzisionsmedizinische Verfahren, die eine Auslösung oder Reaktivierung autologer Immunantworten gegen Tumorzellen ermöglichen. Janssen konzentriert sich deshalb auf Biologika – Antikörper, die das Immunsystem dazu bewegen, aggressiv gegen den Tumor vorzugehen. Das Ziel ist, eine hohe antitumorale Wirksamkeit bei zugleich besserer Verträglichkeit in Relation zu verfügbaren, herkömmlichen Therapien zu ermöglichen.

Die Modifikation zellulärer Immunantworten, insbesondere in Form von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) und CAR(chimärere Antigen-Rezeptor)-T-Zellen, ist dabei eine wichtige Strategie, die derzeit in der Forschung und Entwicklung verfolgt wird.¹⁵ ICI heben sich durch ihr langanhaltendes Ansprechen gegenüber bisherigen Therapieoptionen ab – bei verschiedenen soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien wie zum Beispiel bei Melanomen, Nierenzellkarzinom, Urothelkarzinom, NSCLC und Hodgkin-Lymphom.¹⁶ Studien zur Untersuchung von CAR-T-Therapien haben ebenfalls zu ersten Erfolgen bis hin zum klinischen Einsatz geführt.¹⁷

Neben den zellulären Ansätzen zählen auch bispezifische Antikörper (bsAb) zur Immunonkologie.¹⁸ Sie schaffen eine direkte Verbindung zwischen Tumorantigen und T-Zell-Antigen.

Tumoragnostische Ansätze beschreiben eine neue Strategie der Präzisionsonkologie. Die Therapie macht sich dabei bestimmte übergeordnete Eigenschaften der Krebszellen zunutze, die es erlauben, den Krebs unabhängig vom Ursprungsorgan und der Krebsart zu erkennen und zu bekämpfen.

Bestimmte molekulare Alterationen können bei unterschiedlichen Entitäten gleichermaßen auftreten.¹⁹ Janssen untersucht darum zunehmend tumoragnostische oder auch tumorübergreifende Therapieansätze: Zahlreiche sogenannte Basket-Studien wurden gestartet, in denen der Studieneinschluss auf dem Nachweis einer molekularen Veränderung (die z.B. die Gene FGFR oder RET betreffen kann) und nicht auf der Histologie des Tumors bzw. dessen Lokalisation basiert.¹⁹ Ein indikationsübergreifend gutes Ansprechen auf die Therapie muss gewährleistet sein, da die Wirksamkeit einer Biomarker-gestützten Therapie in verschiedenen Indikationen aufgrund der unterschiedlichen Relevanz der bestimmten Alterationen als onkogene Treiber stark variieren kann.

Der Ansatz der Tumoragnostik birgt vor allem bei seltenen Krebserkrankungen und kleineren Subgruppen onkologischer Indikationen ein hohes Potenzial, die Versorgungslage für diese Patientengruppe zu verbessern. Mittlerweile sind mehrere molekulare Marker identifiziert worden, die für tumoragnostische Therapieansätze in Frage kommen. 2017 und 2018 wurden zum ersten Mal in der Geschichte der Präzisionsmedizin in den USA zwei tumoragnostische Krebs-Medikamente für solide Tumoren mit einer hohen Mikrosatelliten-Instabilität oder Defekten in der Mismatch-Reparatur bzw. mit NTRK-Genfusionen zugelassen.²⁰

Nicht nur die Digitalisierung, auch Daten spielen eine immense Rolle in der modernen Onkologie – Stichwort KI (Künstliche Intelligenz) bzw. AI (Artificial Intelligence). Dank neuer Methoden und Innovationen – wie Next Generation Sequencing – zur Untersuchung der Molekulargenetik bei Tumoren und dem enormen Fortschritt in der Entwicklung digitaler Technologien ist es möglich, riesige Datenbestände (Big Data) zu sammeln, zu speichern und zu verarbeiten.¹²

Daten sind auf diversen Ebenen wichtig für die Präzisionsonkologie und schaffen ganz neue Möglichkeiten: Mit der Speicherung, Auswertung und Verknüpfung dieser Daten können wichtige Erkenntnisse zur Entstehung und Verlauf komplexer Tumorerkrankungen sowie Ansatzpunkte für die Entwicklung verbesserter Therapien gewonnen werden.⁸ Diese ganzheitlichen Analysen molekularer Grundlagen von Krankheiten werden häufig unter dem Begriff „Omics“-Technologien zusammengefasst. Zu diesen molekularbiologischen Methoden gehören unter anderem die Genomics, Proteomics oder Metabolomics.

Wichtig sind Systeme, die mithilfe Künstlicher Intelligenz (KI) mehrschichtige Betrachtungen sowie Verknüpfungen untereinander ermöglichen – so können die wertvollen medizinischen Daten sowohl in der Forschung als auch in der klinischen Praxis nutzbar gemacht werden.⁸

1. WHO Model List of Essential Medicines unter https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/345533/WHO-MHP-HPS-EML-2021.02-eng.pdf (zuletzt aufgerufen am 07.10.2022)
2. Janssen Transparency Report. https://transparencyreport.janssen.com/2022-executive-summary (zuletzt aufgerufen 11.07.2023)
3. Krebsinformationsdienst. Deutsches Krebsforschungszentrum, www.krebsinformationsdienst.de/tumorarten/grundlagen/krebsstatistiken.php (zuletzt aufgerufen 07.10.2022)
4. Statistik Austria. https://www.statistik.at/statistiken/bevoelkerung-und-soziales/bevoelkerung/gestorbene/todesursachen (zuletzt aufgerufen 07.10.2022)
5. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries and 25 major cancers in 2018. Eur J Cancer. 2018;103:356-387. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30100160/ (zuletzt abgerufen am 07.10.2022)
6. Sun E, Lakdawalla C, Reyes C, Goldman D, Philipson T, Jena A. The determinants of recent gains in cancer survival: An analysis of the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). J Clin Oncol. 2008; 26(15S Abstract 6616),
   https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2008.26.15_suppl.6616 (zuletzt abgerufen am 07.10.2022)
7. Reininghaus S, Oettler D. Biomarker in der Präzisionsonkologie – Stellenwert in der personalisierten Versorgung von Krebserkrankungen. In: Repschläger U et al. Gesundheitswesen aktuell 2021, Seite 198-219. https://www.bifg.de/media/dl/Gesundheitswesen%20aktuell/2021/GWA%202021%20Reininghaus.pdf (zuletzt abgerufen 07.10.2022)
8. Stellungnahme der Bundesärztekammer vom 17.01.2020: Präzisionsmedizin: Bewertung unter medizinisch-wissenschaftlichen und ökonomischen Aspekten.https://www.bundesaerztekammer.de/fileadmin/user_upload/_old-files/downloads/pdf-Ordner/MuE/20200601_Bekanntmachung_Praezisionsmedizin.pdf (zuletzt abgerufen 07.10.2022)
9. Shin SH et al. Addressing the challenges of applying precision oncology. NPJ Precis Oncol. 2017; 1(1):28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5871855/ (zuletzt abgerufen am 07.10.2022)
10. Westphalen BC et al. Conceptual framework for precision cancer medicine in Germany: Consensus statement of the Deutsche Krebshilfe working group ‚Molecular Diagnostics and Therapy‘. Eur J Cancer 2020; 135:1-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32521293/ (zuletzt abgerufen 07.10.2022)
11. Bundesministerium für Bildung und Forschung: Personalisierte Medizin, https://www.gesundheitsforschung-bmbf.de/de/personalisierte-medizin-9457.php (zuletzt abgerufen 07.10.2022)
12. Lowy DR, Collins FS. Aiming High—Changing the Trajectory for Cancer. N Engl J Med. 2016;374(20):1901-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27043262/ (zuletzt abgerufen 07.10.2022)
13. Bode AM und Dong Z. NPJ Precis Oncol. 2018;2:11. https://www.nature.com/articles/s41698-018-0055-0, (zuletzt abgerufen am 12.10.2022)
14. Amirouchene-Angelozzi N et al. Tumor Evolution as a Therapeutic Target. Cancer Discov 2017. Doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0343[Online ahead of print]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28729406/ (zuletzt abgerufen am 12.10.2022)
15. Ochsenreiter S. Neue Entwicklungen in der Immunonkologie. Die Onkologe, Ausgabe 11/2021. https://www.springermedizin.de/antikoerper-in-der-onkologie/car-t-zellen/neue-entwicklungen-in-der-immunonkologie/19619446 (zuletzt abgerufen am 12.10.2022)
16. Zander H et al. Checkpointinhibitoren in der Tumortherapie. Bundesgesundheitsbl 2020;63:1322-1330. https://link.springer.com/article/10.1007/s00103-020-03221-9 (zuletzt abgefuren 12.10.2022)
17. Rafiq S et al. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Mar;17(3):147-167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31848460/ (zuletzt abgerufen 12.10.2022)
18. Yu S et al. Recent advances of bispecific antibodies in solid tumors. J Hematol Oncol. 2017;10(1):155. https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-017-0522-z (zuletzt abgefuren 12.10.2022)
19. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO): NTRK-Inhibitoren als sog. tumoragnostische Arzneimittel, https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/ntrk-inhibitoren/tumor-agnostische-arzneimittel-20200113.pdf (zuletzt abgerufen 07.10.2022)